ALK融合是晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的重要治療靶點,有“鉆石突變”之稱。自FDA批準一代ALK-TKI克唑替尼以來,二代ALK-TKI阿來替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼以及三代ALK-TKI勞拉替尼陸續豐富序貫用藥格局,ALK融合陽性的患者中位總生存期(OS)大大延長,逐步邁入“慢病化”管理時代。新的問題隨之而來,百花齊放的ALK抑制劑,風起云涌的一線戰場,誰將稱霸?


彰明往事而察知來事,本文將帶您回顧ALK如何成為癌癥治療的重要靶標,梳理三代ALK-TKI抑制劑的藥物發現與歷史進程,并基于醫藥魔方NextPharma、NextMed數據庫,快速檢索、簡要呈現相關藥物的循證數據和指南推薦,實現ALK藥物直觀的對比分析。


追本溯源篇


ALK (Anaplastic lymphoma kinase),即間變性淋巴瘤激酶,屬于胰島素受體(IR)蛋白-酪氨酸激酶超家族的成員,最初于1994年在間變性大細胞淋巴瘤的一種亞型中被發現,由此而得名,該基因融合了整個核磷蛋白(NPM)基因。人ALK基因位于2p23染色體片段上,成熟的ALK蛋白包含胞外配體結合結構域、跨膜結構域和細胞內酪氨酸激酶結構域,在配體誘導作用下形成同源二聚體被激活,具有調節細胞增殖、分化并抑制凋亡等作用。[1]


百花齊放的ALK抑制劑一線PK,誰將稱霸?

來源:參考文獻1


2007年,Soda及其同事首次發現NSCLC患者的ALK重排現象[2],約3%~7%的 NSCLC 患者存在ALK重排[3],并且不與EGFR突變同時存在。目前已經發現27種ALK 重排變異體,最常見的是棘皮動物微管相關蛋白4(EML4) -ALK融合基因,它是 EML4的13號外顯子上斷裂產生的3.6kb大小的片段插入并連接上ALK的20號外顯子的一個297bp大小的片段,共同構成了融合基因 EML4-ALK,這種融合基因可導致酪氨酸酶的激活,促進腫瘤細胞的生長分化,也使其成為癌癥治療的重要靶標。EML4-ALK 融合基因至少有11種亞型,其中最主要的亞型是EML4-ALK1(33%)[4]。


雖然ALK基因融合最早在NSCLC患者中發現,并且NSCLC是ALK抑制劑目前最重要和成功的瘤種,但隨著研究進展,發現基因融合只是影響ALK基因遺傳改變的一部分,而且ALK改變的現象并不單純出現在NSCLC中。在神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、無炎性成肌成纖維細胞瘤(IMT)、鱗狀細胞癌以及其他多種癌癥中,均發現ALK過表達和點突變引起的致癌進展。


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來源:RSC Adv.2018, 8, 16470-16493


藥物發現史


藥物的發展歷程就是如此,明確致癌驅動因子之后,臨床開發便會提上日程。ALK藥物至今已經發展到第三代,每一個藥物的治療推薦也是一步步走向了一線,ALK陽性NSCLC一線治療即將呈現出“三代同堂”的盛況,更重要的是藥物的上市已為疾病治療和預后帶來了巨大的改善。


百花齊放的ALK抑制劑一線PK,誰將稱霸?

來源:OncoTargets and Therapy 2019:12


當然,每一代藥物的發展也是為了更好的解決抗藥性的突變。對ALK抑制劑的抗性包括由ALK激酶結構域中的獲得性繼發突變(F1174 L,F1174C,L1196 M,I1171T,G1202R,S1206Y,G1269S和G1269A)或ALK基因擴增和其他的激活途徑,如EGFR或胰島素樣生長因子途徑以及腫瘤組織學類型轉化等介導。目前,已獲批的ALK藥物更多是解決了獲得性繼發突變。


百花齊放的ALK抑制劑一線PK,誰將稱霸?

來源:Della Corte et al. MolecularCancer(2018) 17:30


1. 克唑替尼(Crizotinib)


2011年,也就是Soda等人發現ALK重排作為NSCLC 潛在的致癌驅動因子后僅4年,克唑替尼就被FDA批準用于治療ALK陽性的晚期NSCLC。作為輝瑞開發的一種口服小分子ATP競爭性ALK抑制劑,克唑替尼最初用作MET-TKI,在發現 ALK重排在NSCLC中的作用后迅速轉向ALK。


百花齊放的ALK抑制劑一線PK,誰將稱霸?

來源:J. Med. Chem. 2019, 62, 10927?10954


最初,克唑替尼是由輝瑞公司采用藥物綜合發現策略針對c-Met激酶所設計的。如上圖所示,輝瑞公司的研究人員首先確定了一種3位取代的吲哚啉-2-酮衍生物SU-11274,然后將其優化為有效的c-Met抑制劑PHA-665752(舒尼替尼類似物)。由于其理化性質較差,如低溶解性、較差的膜透過性和代謝迅速等,通過基于結構的藥物設計(SBDD),利用吲哚酮衍生物PHA-665752與c-Met激酶結構域結合的共晶體結構中揭示的新型ATP位點環鏡進行設計,將核心骨架重新設計為新型的5-芳基-3-芐氧基-2-氨基吡啶核,這樣的設計使3-芐氧基與母體化合物的2,6-二氯苯基位于同一口袋,但配體效率更高,致使新設計分子活性低。因此,針對活性和ADMET性質開展了進一步的優化,并最終獲得了克唑替尼。


克唑替尼在臨床試驗中表現出很好的效果,約60%的患者可以得到緩解,中位無進展生存期(PFS)為8~10個月。但是,約30%的ALK陽性NSCLC患者對克唑替尼先天耐藥,剩下70%在治療約1年后都表現出對克唑替尼不同程度的耐藥,這種后天獲得性耐藥主要包括藥理學耐藥及生物學耐藥。


藥理學耐藥的主要原因是克唑替尼幾乎不能透過血腦屏障,生物學耐藥主要是藥物作用靶點以及 ALK信號通路的改變,藥物作用靶點改變包含ALK 激酶區突變(28%)以及ALK融合基因拷貝數擴增(9%),約30%~45%患者經克唑替尼治療后會發生ALK激酶區突變以及ALK融合基因拷貝數擴增,最常見的獲得性突變是L1196M、G1269A/S、C1156Y,G1202以及1151Tins、L1152R、I1171T/N/S、F1174 V等,所有這些都在呼吁著下一代ALK藥物的出現。


2. 塞瑞替尼(色瑞替尼,Ceritinib)


塞瑞替尼是諾華開發的第一個二代ALK抑制劑上市藥物,顯示了對克唑替尼耐藥突變L1196M、G1269A、C1156Y、S1206Y、I1171T 、F1245C等的顯著活性。


百花齊放的ALK抑制劑一線PK,誰將稱霸?

來源:J. Med. Chem. 2019, 62, 10927?10954


2013年,諾華制藥公司的Marsilje及其同事報告了發現帶有2,4-二氨基嘧啶核心骨架的化合物3,該骨架來源于對高通量篩選(HTS)目標化合物2(NVP-TAE684)的結構優化。TAE684對帶有NPM-ALK的Ba/F3和兩個帶有EML4-ALK的NSCLC細胞系(NCI-H2228和NCI-H3122)表現出強大的效價。但是,如上圖所示,化合物2由于其潛在的氧化代謝毒性而未能進入臨床研究,根據結構-活性關系(SAR)的分析進一步證實,活性代謝產物(1,4-二氨基醌結構)的產生主要歸因于中間苯胺部分上氮原子連接的可溶性基團。因此,進行了進一步的修飾,以提高激酶的選擇性并阻止反應性代謝產物的形成,最終產生化合物3(塞瑞替尼)。


百花齊放的ALK抑制劑一線PK,誰將稱霸?

來源:J. Med. Chem. 2019, 62, 10927?10954


化合物3與鉸鏈區殘基Met1199形成兩個H鍵,并且反向的哌啶環與Glu1210以鹽橋作用。異丙氧基可以與Arg1120、Glu1132等鉸鏈區形成良好的相互作用,由此,化合物3的選擇性和效能均得到提升。如預期的那樣,化合物3保留了對ALK的高效能,IC50值為0.2 nM并顯示出對帶有NPM-ALK融合基因的Karpass-299和Ba/F3細胞系有效抗增殖活性,IC50值分別為22.8和26.0 nM。此外,化合物3可以在H2228大鼠異種移植模型中誘導腫瘤完全消退,并且部分地在Karpass-299異種移植模型中抑制腫瘤的進展。


三項多中心I/II期試驗(ASCEND-1,-2和-3)和兩項隨機III期臨床試驗(ASCEND-4和-5)均有力證實塞瑞替尼對克唑替尼未治療和耐藥的具有ALK重排的NSCLC患者的治療效果。然而,塞瑞替尼對G1202R和F1174V/C無抑制性,體外實驗也證實1151Tins 和 L1152R 介導了塞瑞替尼的耐藥。


文章來源: 醫藥魔方

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